Lek na raka?

Ten temat powraca co chwila - media donoszą triumfalnie że oto odkryto lek na raka, a potem zwykle okazuje się, że to tylko substancja która która poprawia jakieś parametry w komórkach nowotworowych umieszczonych w szklanej próbówce. A potem człowiek zastanawia się, czemu jeszcze nie znaleźli jednego leku na raka, skoro znaleźli lek na ból głowy, szkorbut czy rzeżączkę?

Rak czy raki?
Generalnie rzecz biorąc nie ma jednego raka, jako wspólnej jednostki chorobowej. Jest raczej grupa chorób nowotworowych, mających pewne wspólne cechy, ale różniących się między sobą zależnie od typu. Cechą wspólną jest niekontrolowany wzrost i podział komórek guza, bez dalszego różnicowania do formy właściwej danej tkance i niewrażliwość na naturalne procesy kontroli i celowej śmierci. W efekcie formuje się skupisko komórek o nieprawidłowym rozwoju, które rozrasta się uciskając na okoliczne tkanki, przejmując z organizmu składniki odżywcze, wywołując dotkliwe bóle i ogólnie wyniszczając organizm. Najczęściej przyczyną śmierci osób z zaawansowaną chorobą są infekcje związane ze spadkiem odporności, bardziej bezpośrednie przyczyny to wylewy ze zniszczonych naciekami naczyń, zakrzepica oraz ustanie czynności zaatakowanego narządu.

Nowotwory mimo wspólnych cech znacznie różnią się w zależności od tego z jakim konkretnie typem mamy do czynienia. Nowotwór zaczyna się od komórek określonego rodzaju i każdy osobny rodzaj tkanki może się w niego zamienić, w związku z czym jeden organ może być zaatakowany przez wiele różnych typów.
Na przykład trzustka - istnieje rak trzustki wywodzący się z komórek nie wydzielających hormonów, insuliniak to nowotwór wydzielający insulinę, wywodzący się z z komórek B z wysepek Langerhansa które są częściami trzustki wydzielającymi hormony; VIP-oma to nowotwór pochodzący z komórek nerwowych wydzielający pewien peptyd; glukagonoma to nowotwór pochodzący od komórek A wydzielający glukagon; wyspiak nieczynny wywodzi się z komórek wysepek Langerhansa ale nie wydzielających hormonów; onkocytoma wywodzi się z komórek nabłonka płaskiego pokrywających między innymi przewód trzustkowy...

Przyczyną nowotworzenia są najczęściej mutacje w DNA, powodujące wyłączenie niektórych mechanizmów regulacyjnych. Z kolei przyczyny powstania tychże mutacji są bardzo różnorodne. Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, takie jak benzopiren utleniają się w organizmie do epoksydów i chinonów, tworzących addukty z DNA komórki i powodujących uszkodzenie nici lub błędne odczytanie kodu; metale ciężkie generują wolne rodniki, które uszkadzają kwasy nukleinowe. Przewlekłe stany zapalne sprzyjają mutacjom w komórkach, wirusy mogą wbudować niektóre swoje geny do DNA gospodarza, wreszcie zdarzają się spontaniczne mutacje, często dziedziczne, przy których ryzyko nowotworzenia wzrasta (słynna mutacja BRCA1 z powodu której Angelina Jolie wolała usunąć piersi, niż umrzeć na ich raka tak jak matka i ciotka).
Nie zawsze jest ściśle określone, że dany typ nowotworu powoduje określona mutacja. Zmutowany może być określony gen lub fragment chromosomu, ale na różne sposoby, za sprawą różnego typu mutacji, co czasem na wpływ na rokowania.
Jak więc widać, nie ma nawet jednego czynnika winnego chorobie.

Lek czy leki?
Nowotwory atakujące jeden organ ale wywodzące się z różnych komórek mogą znacznie różnić się złośliwością, śmiertelnością i wrażliwością na leczenie. Ze względu na różnią charakterystykę wzrostu i w pewnym stopniu metabolizm lek dobrze działający na jeden typ niekoniecznie działa na inny. W efekcie jeden lek działający na wszystkie raki nie powstanie. Raczej mamy nadzieję na leki działające na najgroźniejsze typy, z wysokim poziomem wyleczalności, najlepiej jeśli jeden lek będzie nadawał się do leczenia kilku nowotworów.

Pewne typy nowotworów są na chemioterapię bardzo odporne, inne natomiast bardzo wrażliwe. Szczególnym przypadkiem jest chłoniak Burkitta, rzadki nowotwór ograniczony właściwie tylko do pewnego rejonu endemicznego w Afryce, szybko osiągający duże rozmiary. Wcześnie rozpoznany jest wyleczalny w 90%. Jest na tyle wrażliwy na chemioterapeutyki, że często w trakcie leczenia pojawia się groźne powikłanie "zespół rozpadu guza" związane z pojawieniem się martwicy w dużej objętości. Obumarłe komórki nowotworowe wydzielają wtedy duże ilości potasu i kwasu moczowego, które powodują groźne powikłania i mogą być przyczyną śmierci.
 Na chemioterapię wybitnie wrażliwy jest też kosmówczak (do 95% wyleczeń) i nasieniak (od 99% w pierwszym stadium do 72% w najgorszym przypadku wielu masywnych przerzutów).

Różne cytostatyki działają w różny sposób. Najszersze zastosowanie mają substancje hamujące podziały komórkowe. Ponieważ w guzie nowotworowym komórki dzielą się wyjątkowo szybko, substancja wprowadzona do organizmu działa przede wszystkim na guza, hamując jego wzrost. Nie mogące dzielić się komórki rosną i stają się podatne na obumarcie. Tutaj używane są głównie cicplatyna, palitaksel i winkablastyna (dwa ostatnie są alkaloidami z roślin).
Inne wiążą się z nowotworowym DNA hamując jego replikację, tutaj używa się głównie doksorubicyny. Hydroksykarbamid (najprostszy związek używany w terapii) hamuje syntezę DNA. Imatynina zatrzymuje działanie kinaz tyrozynowych, co hamuje procesy podziału komórki.

Istnieją też leki specyficzne, oparte o metabolizm danego rodzaju nowotworu. Przykładowo w przypadku większości białaczek komórki białaczkowe nie mogą same wytwarzać aminokwasu asparaginy, żyją dzięki wolnej asparaginie we krwi. Dla zahamowania ich metabolizmu choremu podaje się więc enzym asparaginazę, który rozkłada wolną asparaginę we krwi, przez co komórki białaczkowe pozbawione zostają niezbędnego składnika.
Mitotan, będący analogiem DDT, bardzo selektywnie kumuluje się w warstwie siatkowej kory nadnerczy i tam działa toksycznie na mitochondia, dlatego jest używany do leczenia raka nadnerczy.

Dla zwiększenia szans zwykle stosuje się kuracje wielolekowe.

Niestety wiele cytostatyków działa toksycznie także na komórki zdrowe, zwłaszcza tam gdzie następują ich szybkie podziały, a więc w cebulkach włosów, nabłonku jelit i szpiku, generując całą gamę ciężkich objawów ubocznych. Próbuje się to na różne sposoby omijać, na przykład podając substancję w formie proleku. Fluorouracyl, podawany dożylnie cytostatyk o szerokim zastosowaniu wywołuje niestety silne wymioty; opracowano więc kapecytabinę, która może być zażywana w tabletkach i która w organizmie jest stopniowo metabolizowana do właściwego związku. Ostatni etap metabolizmu wymaga działania enzymu, który osiąga wysokie stężenie w komórkach wielu typów nowotworów, stąd działanie substancji czynnej jest bardzo ograniczone.

Podsumowując
Nie ma jednego raka; jest wiele typów nowotworów, różniących się typem tkanki z której powstały, o różnym metabolizmie, wrażliwości i charakterystyce wzrostu. Nowotwory te różnią się też odpornością na leczenie. Nie sposób znaleźć jeden lek który będzie równie skutecznie działał na wszystkie. Powinno się natomiast wyszukać taki, który będzie bardzo skuteczny w leczeniu niektórych popularnych i groźnych typów.

Drobne rośliny kwiatowe (6.)

Ta roślinka jest tak drobna i zredukowana, że przez długi czas nie mogłem skojarzyć z czym mam do czynienia. Początkowo myślałem, że to roślina z gruboszowatych potem, że z szarłatowatych. Dopiero niedawno dowiedziałem się, że to Połonicznik nagi, należący do rodziny goździkowatych:

Roślinka niewielka, zwykle płasko płożąca się po piaszczystej glebie. Liście drobne. Kwiatki małe, o zredukowanych, zielonych płatkach długości do 1 mm. Zebrane w małe skupiska przypominają drobną kaszę.
Rośnie w miejscach suchych, zdaje się że dobrze znosi deptanie bo widywałem ją głównie na poboczach ścieżek i dróg. Podejrzewam, że nadawałaby się na skalniaki.

Mimo tych rozmiarów warta jest uwagi jako ciekawe zioło lecznicze. Ma właściwości moczopędne, zwiększające wydalanie wody i soli, lekkie rozkurczowe na kanaliki nerkowe i moczowód oraz odkażająco. Stąd zastosowanie wspomagająco przy piasku w moczu, zakażeniach dróg moczowych, nadciśnieniu i obrzękach[1]

Na zachodzie kraju coraz częściej pojawia się pochodzący z południowej i zachodniej Europy połonicznik kosmaty, mający takie same właściwości. Jest też nieco lepiej przebadany. W badaniu na szczurach wykazano, że hamuje wytrącanie się kryształków szczawianu wapnia w nerkach.[2]

-------
[1] http://rozanski.li/730/herba-herniariae-ziele-polonicznika/
[2] Atmani F et al. Effect of aqueous extract from Herniaria hirsuta L. on experimentally nephrolithiasic rats. J Ethnopharmacol. 2004 Nov;95(1):87-93.

Ewolucja potrafi być szybka

Procesy ewolucyjne opisuje się zwykle jako powolne, rozciągnięte w tysiącach a nawet milionach lat. Ta rozciągłość staje się zresztą dla wielu przyczyną wątpliwości co do tego czy w ogóle zachodzi, skoro wszystkie dowody to skamieliny, a żadnej przemiany nie mogliśmy zobaczyć naocznie. Niemniej coraz lepiej uświadamiamy sobie, że w niektórych przypadkach, genetyczna przebudowa populacji może przebiegać znacznie szybciej. Wręcz na naszych oczach.

Ale może na początek uściślijmy - co to jest proces ewolucyjny?
Cała teoria wynika z kilku podstawowych założeń, możliwych do obserwacyjnego potwierdzenia.
1. W populacji danych organizmów występuje naturalna zmienność cech, które przybierają różną formę i natężenie oraz zmieniają się w kolejnych pokoleniach, mogąc pojawiać się wskutek mutacji lub przetasowania genów.

2. Cechy te są dziedziczone (o ile są to cechy wrodzone, bo nabyta blizna nie jest dziedziczna)

3. Cechy organizmu wpływają na jego przeżywalność w danych warunkach, i na reproduktywność

Z tego zaś wynika kilka istotnych wniosków:
A. W danych warunkach cechy umożliwiające dobrą przeżywalność i reproduktywność będą często dziedziczone, przez co większość populacji będzie zawierała te pozytywne cechy. Zatem populacja w większości będzie dostosowana do warunków.
B. Cechy pogarszające przeżycie i rozmnażanie będą stanowiły margines, będąc obecne bądź przez ciągłe powstawanie za sprawą zmienności, bądź przez statystykę (jest niezerowe prawdopodobieństwo że niedźwiedź-albinos znajdzie jednak jakąś partnerkę i będzie miał z nią potomstwo)
C. Zmiana warunków w których przebywa populacja musi pociągać za sobą przebudowę rozkładu cech, czyli zmienić ich częstość, zwiększając częstość tych pozytywnych a zmniejszając tych negatywnych.
D. W różnych populacjach pojawiać się będą różne mutacje

Proces ewolucyjny, to zmiana częstości cech w danej populacji, prowadząca do najlepszego dostosowania do warunków. Mogą być to cechy już istniejące, ale mogą być to też cechy nowe, powstające wskutek mutacji. Mutacje letalne są eliminowane, mutacja neutralne są rzadkie ale pozostają w populacji, mutacje pozytywne upowszechniają się. Czasem pozytywny lub negatywny skutek mutacji ujawnia się dopiero w pewnych warunkach.
 Tak na prawdę, ewoluują nie organizmy, lecz geny i to ich częstość jest w tym procesie zmieniana. Część genów nie ujawnia się w cechach zewnętrznych, przez co wewnętrzna zmienność może być ukryta. Znamy ok. 1000 mutacji hemoglobiny, z których tylko kilkanaście daje różne formy anemii.
Powstawanie nowych gatunków jest tylko pochodną tego procesu - jeśli w pewnej grupie osobników, odizolowanej od reszty gatunku, proces ewolucyjny nagromadzi tak dużą ilość nowych cech, że osobniki tej grupy przestaną się krzyżować z osobnikami gatunku wyjściowego, to można uznać iż powstał gatunek nowy.
Częściej jednak obserwujemy zachodzenie mniej  drastycznych zmian, pojawianie się nowych cech które jeszcze są zbyt małe aby doszło do specjacji.

Motyle z Samoa
Czynnik który wywołuje brak możliwości rozmnażania u większości osobników, jest najsilniejszym czynnikiem selekcyjnym, jaki może działać na populację. Prosta sprawa - nie masz cechy odporności, nie masz potomstwa.

W takiej właśnie sytuacji znalazły się motyle Hypolimnas bolina nazywane też motylami błękitnego księżyca z powodu jasnych plam z opalizującą błękitną otoczką na skrzydłach męskich osobników, żyjące na dwóch samoańskich wyspach Upolu i Savaii. Gatunek ten występuje na wielu wyspach Polinezji, Australii, Nowej Zelandii, południowej Azji i wreszcie na Madagaskarze. Na tych dwóch wysepkach zaszła jednak sytuacja szczególna - na motylach zaczęła pasożytować bakteria, prawdopodobnie z rodzaju Wolbachia. Bakteria ta może być przekazywana potomstwu zarażonych owadów poprzez jaja, nie może natomiast zakażać przez plemniki, przez co męskie osobniki są dla bakterii "ślepym zaułkiem". Bakteria maksymalizuje swe rozprzestrzenianie poprzez zabijanie jajeczek noszących męskie osobniki. Zarażona samica składa pakiet jajeczek, z których wykluwają się tylko samice.
Ten typ bakterii najwyraźniej nie występował wcześniej na wyspach, a motyle nie były na nie odporne. Pierwsze oznaki zaburzeń ilości samców zauważono już w końcówce XX wieku. Gdy w 2001 roku przeprowadzono badania populacji 99% osobników stanowiły samice. Groziło to wyginięciem gatunku w tym obszarze, bo tak niewielka liczba samców nie była w stanie "obskoczyć" wszystkich samic, i rzeczywiście liczebność motyli szybko malała. Gdy w 2006 roku przeprowadzono kolejne badanie, naukowcom nie udało się złapać ani jednego samca i choć było to badanie o mniejszym zakresie, wskazywało to iż osobniki męskie są na wyspie rzadkością.
Wobec tak wyjątkowej sytuacji ponowne badanie wykonano w następnym roku, a jego wyniki były zaskakujące - w populacji samce stanowiły 40%.
Jak łatwo się domyśleć, jeśli w którymś osobniku spontanicznie pojawiła się cecha, nadająca mu odporność na bakterię, jego potomstwo miało nad innymi motylami bardzo wyraźną przewagę. Potomkowie tego osobnika byli niemal jedynymi męskimi motylami na wyspie i dokonywali większości zapłodnień. Przekazywali swą pozytywną cechę potomkom zapłodnionych samic. W efekcie nowa cecha, która była na początku bardzo rzadka, w wyniku potężnej presji selekcyjnej stała się powszechna. Zatem proces ewolucyjny zaszedł, i to w ciągu niespełna kilkunastu miesięcy. [1] [2]

Myszy na Maderze
Warunkiem koniecznym dla nagromadzenia się dużej ilości zmian w grupie osobników, jest oddzielenie pewnej populacji od reszty gatunku. W przeciwnym razie nowe cechy byłyby "rozcieńczane" przez krzyżowanie z osobnikami bez nich. Jeśli jakaś grupa oddzieli się od populacji, wówczas dostosowuje się do zmiennych warunków na swój sposób. W ten sposób na małych wyspach powstają nowe gatunki zwierząt podobnych do tych znanych z kontynentu, analogicznie nowe gatunki ryb formują się w jeziorach odciętych od większego akwenu.

Ciekawy przypadek specjacji wywołanej zmianą warunków oraz izolacją geograficzną, możemy zauważyć na Maderze. Ta tropikalna wyspa została już w XV wieku zasiedlona przez Portugalczyków, którzy wraz ze sobą przywieźli na gapę zwykłą szarą mysz domową. Mysz ta rozprzestrzeniła się szybko na całą wyspę, dzieląc się z czasem na mniejsze populacje, oddzielone łańcuchami górskimi. Ta izolacja zarówno od myszy kontynentalnych jak i od myszy z sąsiednich populacji, wraz z dostosowaniem do klimatu różnego w różnych częściach wyspy spowodowały, że w 1999 roku stwierdzono występowanie na wyspie sześciu podgatunków, każdy zasiedlający inne terytorium:

Zewnętrznie gatunki te różnią się głównie umaszczeniem, w mniejszym stopniu sposobem żerowania, wewnętrznie natomiast różnią się dość istotnie - pierwotna szara mysz miała w swym genomie 40 chromosomów. U myszy wyspiarskich część z nich połączyła się, toteż różne populacje mają od 22 do 30 chromosomów. Różnica ilości chromosomów utrudnia krzyżowanie. W badaniach stwierdzono że myszy różnych populacji po skrzyżowaniu w 60% nie dają potomstwa, zaś u tych które dają, 70% potomków jest bezpłodne. Bariera krzyżowania się jest zatem już dosyć mocna, prawie tak silna jak u konia i osła.[3]

Podobna sytuacja dotyczyła myszy na Wyspach Owczych, które wprowadzili na archipelag Wikingowie w X wieku.


Jaszczurki jarskie
Ten przypadek jest wynikiem świadomego eksperymentu. W 1971 naukowcy wprowadzili pięć par włoskich jaszczurek murowych (Podarcis sikula)  na małą, chorwacką wysepkę, gdzie wcześniej nie występowały. Jaszczurki wzięto z dużej wyspy o częściowo pustynnym klimacie, gdzie żywiły się głównie owadami. Mała wysepka Mrcara była natomiast gęsto porośnięta bujną roślinnością.
Naukowcy zamierzali co kilka lat sprawdzać, jak jaszczurki sobie radzą, jednak wojna na Bałkanach na dłuższy czas przerwała badania. Gdy w 2006 roku naukowcy wrócili na wyspę, stwierdzili że jaszczurki mocno się zmieniły.

Na małej wyspie z ograniczoną ilością owadów, jaszczurki zaczęły uzupełniać dietę o rośliny i owoce. Konieczność dobrego przeżucia promowała osobniki o mocniejszych szczękach, przez co nieco zmienił się kształt głowy. Co jednak ważniejsze, jaszczurki zaczęły trawić rośliny przy współudziale bakterii jelitowych. Promowało to przebudowę układu trawiennego. Jelita stały się dłuższe a w jednym miejscu przewężenie wydzieliło poszerzony odcinek, w którym pokarm zalegał dłużej, mogąc fermentować.[4],[5]
Owadożerne jaszczurki w ciągu 35 lat przemieniły się we wszystkożerców z przewagą roślin.

Bakterie nylonożerne
Ten przypadek dotyczy wprawdzie organizmów niezauważalnych, jest jednak dość spektakularny.
Gdy w 1935 roku zaczęto produkować Nylon-6, w ściekach przemysłowych zaczęły się pojawiać nowe substancje, w tym powstający przez hydrolizę kaprolaktamu kwas ε-aminokapronowy. Cząsteczka ta, zawierająca grupę aminową na końcu sześciowęglowego łańcucha kwasu karboksylowego wcześniej nie występowała w przyrodzie. Zarazem jednak jest na tyle podobna do aminokwasu lizyny, że organizmy mogą próbować ją w taki sam sposób zmetabolizować. W efekcie kwas aminokapronowy staje się inhibitorem zatrzymującym działanie pewnych enzymów, i znalazł zastosowanie w leczeniu niektórych chorób.
Gdy w 1975 roku japońscy naukowcy badali bakterie żyjące w zbiornikach ścieków przy fabrykach nylonu, że zdumieniem stwierdzili, że żyje tam szczep pospolitych bakterii Flavobacterium , które były w stanie metabolizować kwas aminokapronowy i kilka innych produktów ubocznych. Dzikie szczepy tych samych bakterii nie miały tej cechy, zatem najwyraźniej musiała się wykształcić spontanicznie w tychże stawach jako skutek pojawienia się nowej dla środowiska substancji.

Bakterie wytwarzają trzy enzymy, nazywane nylonazami, odpowiadające za rozszczepianie krótkich fragmentów polimeru i dalsze trawienie. Prawdopodobnie ich geny powstały z innych dotychczasowych genów wskutek duplikacji i mutacji przesuwającej ramkę odczytu (mutacja powoduje, że fragment sygnalizujący koniec genu pojawia się w innym miejscu, przez co wytwarzane jest dłuższe białko), tak jak można się zresztą po ewolucji spodziewać. Spontaniczne powstanie zupełnie nowego genu jest mało prawdopodobne. Przypadek powoduje raczej złożenie czegoś nowego ze starych części, stąd w genomach organizmów można czasem znaleźć ślady starych genów, już nie aktywnych, z dawnych linii ewolucyjnych. [6]
 
---------
[1] http://news.nationalgeographic.com/news/2007/07/070712-butterflies.html
[2] http://www.sciencemag.org/content/317/5835/214
[3] http://www.genomenewsnetwork.org/articles/04_00/island_mice.shtml
[4] http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150831101831.htm
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2290806/
[6] https://en.wikipedia.org/wiki/Nylon-eating_bacteria