Pokazywanie postów oznaczonych etykietą medyczne. Pokaż wszystkie posty
Pokazywanie postów oznaczonych etykietą medyczne. Pokaż wszystkie posty

sobota, 26 sierpnia 2017

Dobra mutacja

O mutacjach słyszymy najczęściej przy okazji chorób genetycznych. Niewielka zmiana potrzebnego genu generuje ogromne i w większości nieuleczalne problemy zdrowotne. Czasem słyszymy o mutacjach w kontekście nowotworów bądź jako o skutkach skażenia środowiska.
Ale czy istnieć może dobra mutacja? Taka, która sprawia, że obdarzony nią człowiek ma się generalnie lepiej od innych? Jeden z takich przypadków omówię w niniejszym wpisie.


   W latach 70. naukowcy z uniwersytetu w Milano zwrócili uwagę na szczególny zestaw pojawiający się w wynikach badań krwi mieszkańców małej, włoskiej miejscowości. Niektórzy mieszkańcy Limone sul Garda posiadali niski poziom lipoproteiny wysokiej gęstości (HDL) odpowiedzialnej za transport cholesterolu z tkanek do krwi, oraz wysoki poziom trójglicerydów i cholesterolu. Były to więc idealne warunki do rozwoju miażdżycy - dużo trójglicerydów i cholesterolu, a czynnik usuwający cholesterol z tkanek słabo działa.
  Jednak u mieszkańców wioski o tym fenotypie miażdżyca nie występowała. Co więcej, stan ich zdrowia pod względem chorób naczyniowych wydawał się nawet lepszy niż przeciętnie. Ponieważ Limone sul Garda liczyła w tym czasie niespełna 1000 mieszkańców, przeprowadzono badania krwi całej populacji, stwierdzając że fenotyp "niskie HDL - wysokie trójglicerydy - brak chorób wieńcowych" występuje u 3,5%. Zarazem osoby o tych cechach były bezpośrednio spokrewnione, co wskazywało na genetyczne podłoże tego stanu. Następnie zbadano dane urzędowe i księgi parafialne, w celu zbadania pokrewieństwa osób u których pojawił się ta cecha. Im dalej wstecz, tym więcej spośród ponad 50 osób o niezwykłym fenotypie okazywało się bezpośrednio spokrewnione.   Ostatecznie znaleziono żyjącego w połowie XVIII wieku Cristoforo Pomaroli, który był wspólnym przodkiem wszystkich tych osób. Mutacja wystąpiła więc u jednej osoby a potem została przekazana  potomkom. Ponieważ wioska przez długi czas była odizolowana i dostać się można tam było tylko łodzią, mieszkańcy żenili się głównie między sobą a potomkowie Cristoforo mieszkali nadal w tej samej miejscowości.

Charakterystyczną cechą osób o tym fenotypie, była mniejsza częstość chorób miażdżycowych i wynikające stąd zauważalnie dłuższe życie. Również dane urzędowe i wyciągi z kronik parafialnych potwierdzały, że potomkowie Cristoforo żyli wyraźnie dłużej od reszty mieszkańców wioski, a przyczyną naturalnej śmierci nigdy nie były zawały czy udary. Wielu przekroczyło wiek 90 lat.
Nic więc dziwnego, że szybko zaczęto badać co takiego zaszło w ich genach, że daje to tak niesamowite skutki.

Lipoproteiny  to koloidalne cząstki agregatów białkowo-lipidowych zawieszone w osoczu krwi. Ich zadaniem jest transportować lipidy, które generalnie nie są rozpuszczalne w krwi. Frakcja chylomikronów przenosi lipidy wchłonięte w jelicie cienkim do wątroby, aby mogła je przerobić; frakcja VLDL przenosi lipidy z wątroby do tkanki tłuszczowej; frakcja LDL z wątroby do mięśni a frakcja HDL przeprowadza procesy odwrotne, czyli odbiera lipidy tkankom i transportuje do wątroby. W idealnej sytuacji między działaniem frakcji powinna zachodzić równowaga, dzięki czemu tkanki dostają tyle lipidów ile potrzebują ale nie więcej, tkanka tłuszczowa nadmiernie nie przyrasta i nie następuje stłuszczenie wątroby. Zaburzenie równowagi wywołuje najczęściej gromadzenie się tłuszczów i cholesterolu w różnych tkankach, co prowadzi do rozwoju miażdżycy i otyłości.

Lipoproteiny składają się z białek o dobrym powinowactwie do substancji tłuszczonych, we frakcji HDL głównym typem jest apolipoproteina, ma ona kilka podtypów. Apolipoproteina 1 to białko zawierające 270 reszt aminokwasów. Jak wykazały badania molekularne, u mieszkańców Limone występuje mutacja, która zamienia aminokwas argininę na pozycji  173 na cysteinę. Różnica jest o tyle istotna, że cysteina zawiera siarkę i może tworzyć mostek siarczkowy, łączący łańcuch z innym białkiem z cysteiną, na przykład drugą taką cząsteczką. Powstaje dimer, czyli połączenie dwóch łańcuchów zmutowanej apolipoproteiny, nazwany wariantem A-1 Milano (od miasta w którym badacze przeprowadzali badania).
W takiej formie białko jeszcze skuteczniej wiąże się z cholesterolem, przez co mimo niskiego poziomu HDL jest on efektywniej i lepiej usuwany z tkanek, w których jest go zbyt dużo. To powinno powodować, że nie powstają blaszki miażdżycowe prowadzące ostatecznie do rozwoju chorób układu krążenia.

Znamy inne mutacje w genach lipoprotein, które jednak nie miały pozytywnych skutków, jak choćby wariant Iowa wywołujący rodzinną amyloidozę, powodującą gromadzenie się w mózgu złogów apolipoproteiny, które uszkadzają neurony[1].

Ponieważ obecnie różnymi technikami biotechnologicznymi możemy produkować białka o znanej sekwencji, wariantem Milano zainteresowali się lekarze, widzące w tym niepozornym białku szansę na pomoc wielu ludziom, którzy nie mieli takiego szczęścia do genów.
Pierwsze próby na zwierzętach którym wstrzykiwano otrzymaną sztucznie apolipoproteinę Milano, były bardzo obiecujące, istniejące złogi ulegały zauważalnej redukcji.[2] Przystąpiono więc do testów na ludziach, ale wyniki nie były zbyt zachwycające - wprawdzie faktycznie część złogów została usunięta i polepszyła się elastyczność ścian naczyń, ale w porównaniu z grupą placebo pozytywny efekt by niewielki, rzędu 1,1% [3]
Można to tłumaczyć na dwa sposoby - ludzie z Limone sul Garda posiadali zmutowaną wersję lipoproteiny od urodzenia, byli więc chronieni przez całe życie, bez zmian w dawkowaniu czy przerw, a niewykluczone że drobne złogi w młodym wieku mają wpływ na potencjał rozwinięcia się choroby w wieku bardziej podeszłym. Druga natomiast możliwość to niezupełnie udane syntetyczne odtworzenie cząsteczki o aktywnym kształcie.
Potencjalnie więc najlepszym sposobem wykorzystania mutacji byłaby terapia genowa, zwłaszcza skierowana do ludzi posiadających mutację o odwrotnym działaniu

--------
*  https://en.wikipedia.org/wiki/Limone_sul_Garda
*  https://en.wikipedia.org/wiki/ApoA-1_Milano
*  http://www.comune.limonesulgarda.bs.it/index.asp?lang=1&menu=96&art=363
* http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2016/11/16/the-long-saga-of-apo-a1-milano

[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579398006681
[2]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12642784
[3] http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/197579


sobota, 27 sierpnia 2016

Lek na raka?

Ten temat powraca co chwila - media donoszą triumfalnie że oto odkryto lek na raka, a potem zwykle okazuje się, że to tylko substancja która która poprawia jakieś parametry w komórkach nowotworowych umieszczonych w szklanej próbówce. A potem człowiek zastanawia się, czemu jeszcze nie znaleźli jednego leku na raka, skoro znaleźli lek na ból głowy, szkorbut czy rzeżączkę?

Rak czy raki?
Generalnie rzecz biorąc nie ma jednego raka, jako wspólnej jednostki chorobowej. Jest raczej grupa chorób nowotworowych, mających pewne wspólne cechy, ale różniących się między sobą zależnie od typu. Cechą wspólną jest niekontrolowany wzrost i podział komórek guza, bez dalszego różnicowania do formy właściwej danej tkance i niewrażliwość na naturalne procesy kontroli i celowej śmierci. W efekcie formuje się skupisko komórek o nieprawidłowym rozwoju, które rozrasta się uciskając na okoliczne tkanki, przejmując z organizmu składniki odżywcze, wywołując dotkliwe bóle i ogólnie wyniszczając organizm. Najczęściej przyczyną śmierci osób z zaawansowaną chorobą są infekcje związane ze spadkiem odporności, bardziej bezpośrednie przyczyny to wylewy ze zniszczonych naciekami naczyń, zakrzepica oraz ustanie czynności zaatakowanego narządu.

Nowotwory mimo wspólnych cech znacznie różnią się w zależności od tego z jakim konkretnie typem mamy do czynienia. Nowotwór zaczyna się od komórek określonego rodzaju i każdy osobny rodzaj tkanki może się w niego zamienić, w związku z czym jeden organ może być zaatakowany przez wiele różnych typów.
Na przykład trzustka - istnieje rak trzustki wywodzący się z komórek nie wydzielających hormonów, insuliniak to nowotwór wydzielający insulinę, wywodzący się z z komórek B z wysepek Langerhansa które są częściami trzustki wydzielającymi hormony; VIP-oma to nowotwór pochodzący z komórek nerwowych wydzielający pewien peptyd; glukagonoma to nowotwór pochodzący od komórek A wydzielający glukagon; wyspiak nieczynny wywodzi się z komórek wysepek Langerhansa ale nie wydzielających hormonów; onkocytoma wywodzi się z komórek nabłonka płaskiego pokrywających między innymi przewód trzustkowy...

Przyczyną nowotworzenia są najczęściej mutacje w DNA, powodujące wyłączenie niektórych mechanizmów regulacyjnych. Z kolei przyczyny powstania tychże mutacji są bardzo różnorodne. Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, takie jak benzopiren utleniają się w organizmie do epoksydów i chinonów, tworzących addukty z DNA komórki i powodujących uszkodzenie nici lub błędne odczytanie kodu; metale ciężkie generują wolne rodniki, które uszkadzają kwasy nukleinowe. Przewlekłe stany zapalne sprzyjają mutacjom w komórkach, wirusy mogą wbudować niektóre swoje geny do DNA gospodarza, wreszcie zdarzają się spontaniczne mutacje, często dziedziczne, przy których ryzyko nowotworzenia wzrasta (słynna mutacja BRCA1 z powodu której Angelina Jolie wolała usunąć piersi, niż umrzeć na ich raka tak jak matka i ciotka).
Nie zawsze jest ściśle określone, że dany typ nowotworu powoduje określona mutacja. Zmutowany może być określony gen lub fragment chromosomu, ale na różne sposoby, za sprawą różnego typu mutacji, co czasem na wpływ na rokowania.
Jak więc widać, nie ma nawet jednego czynnika winnego chorobie.

Lek czy leki?
Nowotwory atakujące jeden organ ale wywodzące się z różnych komórek mogą znacznie różnić się złośliwością, śmiertelnością i wrażliwością na leczenie. Ze względu na różnią charakterystykę wzrostu i w pewnym stopniu metabolizm lek dobrze działający na jeden typ niekoniecznie działa na inny. W efekcie jeden lek działający na wszystkie raki nie powstanie. Raczej mamy nadzieję na leki działające na najgroźniejsze typy, z wysokim poziomem wyleczalności, najlepiej jeśli jeden lek będzie nadawał się do leczenia kilku nowotworów.

Pewne typy nowotworów są na chemioterapię bardzo odporne, inne natomiast bardzo wrażliwe. Szczególnym przypadkiem jest chłoniak Burkitta, rzadki nowotwór ograniczony właściwie tylko do pewnego rejonu endemicznego w Afryce, szybko osiągający duże rozmiary. Wcześnie rozpoznany jest wyleczalny w 90%. Jest na tyle wrażliwy na chemioterapeutyki, że często w trakcie leczenia pojawia się groźne powikłanie "zespół rozpadu guza" związane z pojawieniem się martwicy w dużej objętości. Obumarłe komórki nowotworowe wydzielają wtedy duże ilości potasu i kwasu moczowego, które powodują groźne powikłania i mogą być przyczyną śmierci.
 Na chemioterapię wybitnie wrażliwy jest też kosmówczak (do 95% wyleczeń) i nasieniak (od 99% w pierwszym stadium do 72% w najgorszym przypadku wielu masywnych przerzutów).

Różne cytostatyki działają w różny sposób. Najszersze zastosowanie mają substancje hamujące podziały komórkowe. Ponieważ w guzie nowotworowym komórki dzielą się wyjątkowo szybko, substancja wprowadzona do organizmu działa przede wszystkim na guza, hamując jego wzrost. Nie mogące dzielić się komórki rosną i stają się podatne na obumarcie. Tutaj używane są głównie cicplatyna, palitaksel i winkablastyna (dwa ostatnie są alkaloidami z roślin).
Inne wiążą się z nowotworowym DNA hamując jego replikację, tutaj używa się głównie doksorubicyny. Hydroksykarbamid (najprostszy związek używany w terapii) hamuje syntezę DNA. Imatynina zatrzymuje działanie kinaz tyrozynowych, co hamuje procesy podziału komórki.

Istnieją też leki specyficzne, oparte o metabolizm danego rodzaju nowotworu. Przykładowo w przypadku większości białaczek komórki białaczkowe nie mogą same wytwarzać aminokwasu asparaginy, żyją dzięki wolnej asparaginie we krwi. Dla zahamowania ich metabolizmu choremu podaje się więc enzym asparaginazę, który rozkłada wolną asparaginę we krwi, przez co komórki białaczkowe pozbawione zostają niezbędnego składnika.
Mitotan, będący analogiem DDT, bardzo selektywnie kumuluje się w warstwie siatkowej kory nadnerczy i tam działa toksycznie na mitochondia, dlatego jest używany do leczenia raka nadnerczy.

Dla zwiększenia szans zwykle stosuje się kuracje wielolekowe.

Niestety wiele cytostatyków działa toksycznie także na komórki zdrowe, zwłaszcza tam gdzie następują ich szybkie podziały, a więc w cebulkach włosów, nabłonku jelit i szpiku, generując całą gamę ciężkich objawów ubocznych. Próbuje się to na różne sposoby omijać, na przykład podając substancję w formie proleku. Fluorouracyl, podawany dożylnie cytostatyk o szerokim zastosowaniu wywołuje niestety silne wymioty; opracowano więc kapecytabinę, która może być zażywana w tabletkach i która w organizmie jest stopniowo metabolizowana do właściwego związku. Ostatni etap metabolizmu wymaga działania enzymu, który osiąga wysokie stężenie w komórkach wielu typów nowotworów, stąd działanie substancji czynnej jest bardzo ograniczone.

Podsumowując
Nie ma jednego raka; jest wiele typów nowotworów, różniących się typem tkanki z której powstały, o różnym metabolizmie, wrażliwości i charakterystyce wzrostu. Nowotwory te różnią się też odpornością na leczenie. Nie sposób znaleźć jeden lek który będzie równie skutecznie działał na wszystkie. Powinno się natomiast wyszukać taki, który będzie bardzo skuteczny w leczeniu niektórych popularnych i groźnych typów.


środa, 27 lipca 2016

Wymyślone ADHD

Z pewnością wielu z was słysząc o rozmaitych problemach wychowawczych u współczesnych dzieci, spotkało się z poglądem, że wiele diagnoz dysleksji czy ADHD zostało wymuszonych przez rodziców, pragnących aby ich pociechy miały łatwiej dziki jakiemuś upośledzeniu w papierach. A nawet mogła do was dojść skandaliczna informacja, że takiej choroby jak ADHD nie ma i przyznał to lekarz który ją wymyślił. I problem w tym, że to ostatnie to nie prawda.

Cała ta historia przypomina trochę zabawę w głuchy telefon. Zaczęło się w roku 2012 od artykułu z niemieckiej gazety Der Spiegiel, dotyczącego rosnącej ilości przypadków zaburzeń psychicznych. Artykuł zauważał, że część tego wzrostu może wynikać bardziej ze wzrostu ilości błędnych diagnoz i jako przykład podał ADHD. W artykule zacytowano fragment ostatniego przed śmiercią w 2009 roku wywiadu z Leonem Eisenburgiem, uważanego za jednego z najważniejszych twórców pojęcia nadpobudliwości, w którym mówi on właśnie o tym zbyt częstym diagnozowaniu i przestrzega przed traktowaniem leków jako prostego rozwiązania. Artykuł oczywiście ukazał się w języku niemieckim i wówczas nie wywołał żadnych kontrowersji. Rok później wybuchła afera. Amerykańskie portale podchwyciły fragment wywiadu, w którym miał stwierdzić, że to była choroba zmyślona przez lekarzy. Przy czym oczywiście amerykanie nie cytowali wywiadu po niemiecku lecz w wersji przetłumaczonej.

W oryginalnym wywiadzie pada zdanie:
" ADHD ist ein Paradebeispiel für eine fabrizierte Erkrankung"[1]
czyli "ADHD jest najlepszym przykładem ... choroby". Jakiej?
Użyte słowo "Fabrizierte" ma dwa znaczenia. Może chodzić o "fabrykowanie" czyli zmyślanie, fałszowanie. Ale zdecydowanie częściej chodzi o "produkowanie". Ponieważ było to mówione w kontekście wzrostu ilości nowych diagnoz, łatwo domyśleć się, że chodziło mu o "produkowanie diagnoz". Był to w istocie przytyk w stronę kolegów po fachu, którzy wystawiają takie zaświadczenia zdecydowanie zbyt dużej ilości dzieci.
W dalszej części artykułu cytuje się opinię Eisenburga o tym, że zrzucenie całej winy za powstawanie nadpobudliwości na geny, jest błędem bo zwalnia rodziców z dalszych działań wychowawczych. Jego zdaniem powinno się zwrócić większą uwagę na wpływy środowiskowe i rozpoznanie psychospołecznych przyczyn zaburzeń behawioralnych, na przykład zbadanie czy nie ma aby jakiś problemów w rodzinie. To jednak jest trudniejsze i trochę trwa, dlatego lekarze wybierają prostsze rozwiązanie - przepisać coś na uspokojenie i nie wnikać.

Oczywiście nie trudno dostrzec, że gdyby miał dręczony wyrzutami tuż przed śmiercią wyznać, że chorobę wymyślił i że nie istnieje, to nie dodawałby potem, że teraz trzeba się skupić na środowiskowych i wychowawczych przyczynach tejże choroby.

Jednak podczas tłumaczenia na angielski nie przytoczono wszystkich wypowiedzi lekarza. Artykuły które podchwyciły temat cytowały wyłącznie to jedno zdanie o produkcji diagnoz, decydując się na użycie drugiego znaczenia słowa "fabrizierte", przez co w świat zdanie poszło w wersji
"ADHD to wymyślona choroba"
 Od tego czasu cytat ten jest chętnie cytowany przez różne strony i osoby niechętne medycynie, jako dowód naukowych oszustw. I mogą to robić bezkarnie, bo przecież nikomu się nie będzie chciało sprawdzić, co nie?

--------.
Źródła:
[1]  http://www.spiegel.de/spiegel/print/d-83865282.html - nie udało mi się natomiast znaleźć tego ostatniego wywiadu który jest w artykule tylko cytowany. Powinien był się ukazać na początku 2009 roku