Autyzm wśród nieszczepionych dzieci

W ostatnich latach coraz szerzej dyskutowana jest opinia, co do możliwego związku masowych, obowiązkowych szczepień z chorobami neurorozwojowymi dzieci - głównie autyzmem i pokrewnymi mu zaburzeniami ze spektrum. Ludzie kłócą się na ten temat, przerzucając się słabymi argumentami, co wywołuje wrażenie, że właściwie nikt nie wie jak to jest. Przydałoby się więc jakieś badanie, które sprawdziłoby tą hipotezę w wiarygodny sposób.
I tu pojawiają się problemy - należałoby zbadać częstość tego rodzaju zaburzeń w dwóch grupach, na tyle podobnych, aby szczepienie lub nie było główną zmienną, i na tyle licznych, aby wynik nie był skutkiem błędów statystycznych. Spełnienie obu warunków na raz nie jest łatwe - porównywanie częstości autyzmu w różnych krajach, w których pewne szczepionki się stosuje a pewne nie, jest niemiarodajne ze względu na różnice w trybie życia, często też w jakości opieki zdrowotnej (na przykład porównywanie państwa europejskiego z jakimś krajem w Azji gdzie nie szczepi się w ogóle, a dziecko widzi lekarza dopiero w ciężkim stanie).
Wybranie na grupę kontrolną drobnego odsetka nieszczepionych w państwie, gdzie szczepi się przeważająca większość obywateli, może wprowadzić błąd związany ze zróżnicowaniem statystycznym, lub niereprezentatywnością.

Ideałem byłoby więc znalezienie rozwiniętego kraju o łatwo dostępnych danych medycznych, w którym pewna grupa dzieci nie byłaby szczepiona z przyczyn pozamedycznych, i które to trybem życia nie różniłyby się istotnie od reszty populacji.

Taka wyjątkowa okazja trafiła się w Danii. Kraj ten jest zasadniczo protestancki.  W pewnych gminach pośrodku ilość aktywnych wiernych jest szczególnie duża, obszar ten jest nawet niekiedy nazywany "pasem biblijnym". W niektórych z grup wyznaniowych wierni z zasady odmawiają szczepień, uzasadniając to przyczynami religijnymi - bądź uważając to za nienaturalną ingerencję, bądź za naruszenie boskich planów. W efekcie w kraju tym pojawiła się całkiem liczna grupa dzieci, które w młodym wieku nie zostały na nic zaszczepione. Poza tym, osoby te nie różnią się specjalnie trybem życia od pozostałych Duńczyków, stanowiąc idealną grupę porównawczą.

W analizie z 2002 roku porównano ze sobą trzy bazy danych - informacje medyczne o urodzeniach od 1991 do 1999 roku; informacje o tym które dzieci otrzymały szczepionkę oraz dane z krajowego rejestru chorób i zaburzeń psychicznych. Jako szczepionkę, której podanie lub nie brano pod uwagę, wybrano MMR przeciwko odrze, śwince i różyczce. Okres analizy zakończono cztery lata przed rokiem, w którym dokonywano analizy, bo zwykle do czwartego roku życia następuje większość diagnoz autyzmu.

W badanym okresie urodziło się 537 303 dzieci, z czego ubyło 5028 (śmierć lub emigracja za granicę). Zaszczepionych szczepionką MMR zostało 440 655 dzieci (82%) a niezaszczepionych 96 648.  Obie grupy nie różniły się w istotny statystycznie sposób stosunkiem płci, tygodniem urodzenia czy statusem materialnym rodziców.
W przebadanej grupie odnaleziono łącznie 316 przypadków autyzmu dziecięcego i 422 przypadki zaburzeń ze spektrum autystycznego. Z czego w grupie dzieci nieszczepionych znalazło się odpowiednio 53 i 77 przypadków, a w grupie szczepionych 263 i 345 przypadków. Ponieważ grupy istotnie różnią się liczebnością, lepiej jest wyrazić te liczby względem wielkości grup:
* W grupie szczepionych: zaburzenia autystyczne u 0,138%, częstość 138 na 100 tys.
* w grupie nieszczepionych: 0,134%, częstość 135 na 100 tys.

Wygląda więc na to, że różnice między zachorowalnością w obu grupach były wręcz znikome - 4  przypadki na 100 tys. dzieci. Ostatecznie jednak uwzględniając błąd statystyczny metody, różnice częstości między grupami chowają się w szumie przypadków. Wnioskiem z analizy było zatem nie odnalezienie istotnych różnic między grupami.[1]



Trochę podobny wniosek przyniosło amerykańskie badanie dzieci mających starsze rodzeństwo. Znanym faktem jest kilkukrotny wzrost ryzyka zaburzeń ze spektrum u młodszych dzieci, których starszy brat lub siostra wcześniej rozwinął takie zaburzenia. Szansa na powtórzenie się zaburzeń pierwszego dziecka u drugiego, młodszego, jest nawet siedem razy większa niż u rodzeństwa zdrowych dzieci. Innym znanym efektem jest powstrzymywanie się od niektórych zabiegów medycznych u młodszych dzieci, jeśli starsze zachorowały na autyzm.
W przebadanej grupie 95 727 dzieci do 5 roku życia, znalazło się 994 z diagnozą autyzmu dziecięcego i 1929 z diagnozą innych zaburzeń ze spektrum. Z tego u rodzeństwa zdrowych dzieci zaburzenia pojawiły się z częstością 0,9% a u rodzeństwa starszych dzieci z zaburzeniami, z częstością 6,9%.
W grupie młodszego rodzeństwa zdrowych dzieci znalazło się 86 093 zaszczepionych przynajmniej jedną dawką, z których zaburzenia autystyczne zdiagnozowano u 583 (0,67%), oraz 7735 niezaszczepionych, wśród których zaburzenia pojawiły się u 56 (0,72%).
W grupie młodszego rodzeństwa dzieci, z wcześniej wykrytymi zaburzeniami ze spektrum, znalazło się 1660 zaszczepionych przynajmniej jedną dawką, z czego zaburzenia rozwinęło 81 (4,8%), oraz 269 nieszczepionych, z których zaburzenia pojawiły się u 23 (8,5%).
Patrząc na surowe liczby wyglądałoby wręcz, że u nieszczepionych dzieci autyzm był częstszy, ale ze względu na małą liczebność tych grup różnice chowają się w błędzie statystycznym.[2]

------
[1] Kreesten Meldgaard Madsen et. al. A Population-Based Study of Measles, Mumps, and Rubella Vaccination and Autism, N Engl J Med 2002; 347:1477-1482
[2] Anjali Jain et.al. Autism Occurrence by MMR Vaccine Status Among US Children With Older Siblings With and Without Autism, JAMA. 2015;313(15):1534-1540

Jeśli nie zabije cię borelioza, to zrobi to antybiotyk

Z pewnością każdy słyszał o takim przypadku - ktoś zaczyna chorować na nieokreśloną, długotrwałą chorobę. Stan ten przeciąga się, a chory wędruje od specjalisty do specjalisty, nie mogąc dowiedzieć się co mu właściwie jest. I czasem niestety daje się wówczas przekonać jakiemuś samozwańczemu specjaliście, że cierpi na tajemniczą chorobę X, a potem na jej niebezpieczną i drogą "terapię", po której wcale nie wygląda zdrowiej niż przedtem. Im bardziej niespecyficzne są objawy i im trudniejsza diagnoza, tym łatwiej jest przekonać potrzebującego, że musi cierpieć na tą właśnie tajemniczą chorobę. Ideałem byłaby choroba, której nie jest w stanie wykryć nikt poza tym cudotwórcą.
W ostatnich latach taką chorobą coraz częściej staje się realnie przecież istniejąca borelioza, którą to, jak się okazuje, łatwo jest pomylić z innymi dużo mniej znanymi chorobami. A taka pomyłka i niewłaściwa terapia mogą tylko pogorszyć sprawę.

Lekarze z Mayo Clinic w Rochester opisują przypadek kobiety, która przeszła ponaddwuletnią antybiotykoterapię w ramach leczenia boreliozy, której żadne badanie u niej nie potwierdziło.
Wedle relacji rodziny, kobieta już od dziecka miewała epizody bólu kolan, ale to przy szybkim wzroście nie jest niczym dziwnym. Mając 16 lat przeszła operację usunięcia woreczka żółciowego. Od tego czasu nawiedzały ją bóle brzucha i okresy złego samopoczucia. Objawy nasilały się aż w latach dorosłych przeszły w chroniczne bóle brzucha i innych partii ciała, połączone z kiepskim samopoczuciem psychicznym.
Kobieta chodziła od lekarza do lekarza, próbując ustalić co jej dolega, aż w 1996 roku trafiła do prywatnego gabinetu zajmującego się diagnozowaniem boreliozy. I jak łatwo się domyślić, zdiagnozowano u niej boreliozę przewlekłą, wymagającą przewlekłego leczenia. Od tego czasu wielokrotnie przeszła różnego typu badania diagnostyczne i za każdym razem wychodziły negatywne - 6 negatywnych badań EIA, 7 negatywnych Western blot, 4 negatywne badania PCR krwi, 5 negatywnych PCR moczu i jedno negatywne PCR płynu mózgowo-rdzeniowego. PCR to badanie wykrywające DNA czynnika chorobotwórczego. Dodatkowo przeszła jeszcze skan czynnościowy mózgu metodą MRI mający sprawdzać czy istnieją jakieś zmiany w układzie nerwowym, ale i to badanie nie przyniosło rozstrzygnięcia. Ponoć jedno z badań PCR krwi wykryło gen ospA charakterystyczny dla boreliozy, ale nie wykryło innych charakterystycznych, więc był to błąd laboratoryjny.

Mimo tych faktów, mimo iż pacjentka została przebadana najlepiej jak to tylko możliwe i nic nie wykazało u niej krętków boreliozy ani aktywnych ani kontaktu z nimi w przeszłości, gabinet i tak prowadził przewlekłą antybiotykoterapię oczekując ustąpienia objawów. Terapia trwała i trwała i właściwie nie wiadomo kiedy miała się zakończyć. Pacjentka najpierw zażywała doksycyklinę, potem przez osiem miesięcy ceftriakson, do którego dołączono potem klarytromycynę, minocyklinę i penicylinę G. W 1997 roku zastosowano cefotaksim w dawce 4 g co 8 godzin oraz w następnym roku dodatkowo doksycyklinę dożylnie.
Objawy ustępowały tylko w niewielkim stopniu i tylko na początku kolejnych terapii, jednak mimo upływu czasu pacjentka wcale nie czuła się dobrze. W końcu jej lekarz rodzinny stwierdził podczas okresowych badań drastycznie obniżoną ilość czerwonych krwinek i zaburzenia czynności wątroby, co mogło być skutkiem ubocznym stosowanych antybiotyków. Kurację przerwano. Ze względu na nawracające biegunki pacjentka została przyjęta do szpitala.

W szpitalu straciła przytomność i upadając złamała cewnik Groschonga, będący wszczepionym stale portem do wlewów dożylnych (prawdopodobnie używanym podczas antybiotykoterapii), po czym zmarła. W czasie sekcji stwierdzono zator zastawki serca wywołany dużym, infekcyjnym zakrzepem z końcówki cewnika. Upadek spowodował jego oderwanie, choć w zasadzie mogło do tego dojść w każdej chwili. W zakrzepie oraz we krwi stwierdzono grzyba Candida parapsilosis, ślady grzybicy stwierdzono też w płucach. Nie znaleziono natomiast śladów zapalenia mięśni, zapalenia nerwów, opon mózgowych czy mięśnia sercowego, które obserwuje się w przypadku przewlekłej, nieleczonej boreliozy. Także wykonane w klinice badania Western Blot i PCR nie wykryły tej bakterii.[1]

Jej przypadek nie jest niczym wyjątkowym.
Lisa Sanders, znana szerzej jako konsultantka medyczna serialu "Dr House", w przetłumaczonej na język polski książce "Zagadki medyczne i sztuka diagnozy" opisuje podobny przypadek. Kobieta w średnim wieku zaczęła doznawać bólu i sztywności kończyn, utrudniających poruszanie, nasilonych zwłaszcza nad ranem. Początek choroby był nagły, podobny do grypy, z lekką gorączką i ogólnym rozbiciem. Po kilku tygodniach prób wyleczenia "przeziębienia" trafiła do lekarza pierwszego kontaktu, który w związku z pojawieniem się objawów po wycieczce na łonie natury, zasugerował zarażenie boreliozą. Zastosowano antybiotyk przez miesiąc, ale objawy nie ustąpiły. Lekarz zalecił więc przedłużenie terapii o kolejny miesiąc, ale nic się nie zmieniło. Pacjentka trafiła więc do innego lekarza, który uznał, że to jakaś wczesna forma reumatyzmu i przepisał leki przeciwreumatyczne. Kobieta wyczytała jednak, że w razie przewlekłej infekcji leki te mogłyby pogorszyć sprawę, zaczęła więc szukać kolejnego lekarza.

Niedaleko siebie znalazła prywatny gabinet lekarza, ogłaszającego się jako specjalista od boreliozy. Jak łatwo się domyśleć, od razu rozpoznał u niej boreliozę i to przewlekłą, odporną, toteż jako leczenie zaproponował mieszankę antybiotyków. Co trzy-cztery miesiące, wobec skarg pacjentki, że nic się nie poprawia, zmieniał mieszankę na inny zestaw. Po każdej zmianie przez pewien czas wydawało się, że jest trochę lepiej, ale ostatecznie  nie następował żaden regres i pacjenta musiała stwierdzić, że w istocie nic z jej stanem się nie zmieniło.
Po upływie kilkunastu miesięcy zdesperowana kobieta zaczęła szukać innego lekarza. Trafiła do lekarki, która po przeanalizowaniu dokumentacji zaproponowała dwie diagnozy: albo faktycznie jest to wczesna forma reumatyzmu, którego pacjentka nie zaczęła w ogóle leczyć, będąc przekonaną, że choruje na infekcję, albo jest to pokrewna polimialgia. Na początek wykonano testy na obecność boreliozy, które niczego nie wykryły. Ponieważ diagnoza polimialgii jest trudna, lekarka przepisała kobiecie Prednizon, który w przypadku tej choroby powinien wywołać wyraźną poprawę. Brak takiej poprawy oznaczałby jednak reumatyzm.
Po dwóch dniach stosowania leku objawy ustąpiły.

W wielu krajach zachodnich liczne gabinety zajmują się niemal wyłącznie wmawianiem pacjentom z nieokreślonymi objawami, diagnozy przewlekłej boreliozy i terapią przy pomocy stosowanych przez długi czas dawek kilku antybiotyków, tak długo aż objawy nie ustąpią. Jeśli nie ustąpią, to tak długo aż pacjentowi skończą się pieniądze. Terapia tego rodzaju, zalecana przez stowarzyszenie ILADS, nie jest uznawana przez służby medyczne i traktuje się ją jako szkodliwe naciąganie.
Lekarze stosujący taką terapię mają na jej obronę mnóstwo dziwnych argumentów. Na przykład, że bakterie chowają się w organizmie i mogą być niewykrywalne żadnym badaniem, w związku z czym powinno się diagnozować przewlekłą boreliozę tylko na podstawie subiektywnych objawów (przy okazji podają tak długie listy możliwych objawów, że trudno znaleźć kogoś, kto nie miał kilku).
Pojawiają się w związku z tym dwa oczywiste pytania - jak udowodnić istnienie choroby, której cechą ma być niewykrywalność? Oraz jak odróżnić chorującego na nią od osoby, która choruje na zupełnie inną chorobę, dającą jedynie zbliżone objawy?

Istotne jest w tym przypadku, że antybiotyki nie są obojętne dla organizmu. Podawane długo i w dużych dawkach dają różne efekty toksyczne. Jeśli więc są podawane niepotrzebnie, to straty na zdrowiu są większe niż potencjalne korzyści. Antybiotyki makrolidowe przy dłuższym stosowaniu źle działają na serce, zwiększając ryzyko arytmii i nagłego zgonu sercowego. Chloramfenikol może wywołać anemię.[2] Znanym efektem antybiotykoterapii jest wyjałowienie przewodu pokarmowego, skutkujące zaburzeniami trawienia, biegunkami oraz większym ryzykiem grzybic. W przypadku przewlekłego podawania antybiotyków we wlewie dożylnym, z czasem problemem staje się znalezienie żyły, w którą jeszcze można się wkłuć. Niektórzy pacjenci donoszą o kilkudziesięciu wlewach podczas których stopniowo swoje właściwości traciły żyły rąk i nóg, aż trzeba było szukać dziwnych miejsc, w rodzaju żył podskórnych brzucha

Powstało kilka badań sprawdzających na co cierpią pacjenci uważający, że mają przewlekłą boreliozę. W jednym z takich badań na 788 pacjentów, którzy bądź otrzymali taką diagnozę gdzieś indziej bądź zdiagnozowali się sami, u 23% wykryto aktywną boreliozę, u kolejnych 20% ślady zachorowania w przeszłości a o 57% nie stwierdzono ani choroby ani śladów kontaktu z nią dawniej. Z tej ostatniej grupy większość osób cierpiała na zespół chronicznego zmęczenia.[3]
W drugim podobnym badaniu na 209 osób twierdzących, że mają przewlekłą boreliozę, faktycznie chorowało 21%, 19% chorowało w przeszłości a 60% nigdy nie chorowało. [4]
Oznacza to, że nawet co druga taka osoba nie miała z boreliozą nic wspólnego.

Istnieje kilka chorób przewlekłych, które dają objawy podobne do późnej boreliozy i które są często błędnie jako borelioza diagnozowane. Ponieważ antybiotyki ich nie leczą, objawy bólowe będą się utrzymywały mimo wielomiesięcznej terapii. Z drugiej strony niektóre leki używane przy leczeniu tych innych chorób nie są zalecane przy przewlekłych infekcjach, więc pacjent przekonany o byciu chorym na boreliozę nie będzie miał szansy przypadkiem się wyleczyć.
Jedną z tych chorób jest polimialgia reumatyczna. Należy do grupy chorób reumatycznych, ale atakuje głównie mięśnie, nie zaś stawy. Początek choroby często jest nagły, podobny do infekcji, chory nad ranem czuje bóle i sztywność mięśni karku, ramion, bioder i ud, utrudniające poruszanie. W miarę upływu dnia ból ustępuje ale pojawia się kolejnego ranka. Do tego dochodzi ciągłe uczucie zmęczenia i brak apetytu, czasem utrzymujący się stan podgorączkowy. Choroba pojawia się najczęściej u kobiet po 50 roku życia, często występuje u osób pochodzenia skandynawskiego.
Przebiega z pojawieniem się stanu zapalnego wokół stawów i wzmożoną działalnością białych krwinek, ale bez zwyrodnień w samym stawie.
U 12-15% chorych z czasem pojawia się olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, najczęściej obejmujące tętnicę skroniową, wywołując bóle głowy, osłabienie mięśni szczęki, nadmierną tkliwość skóry twarzy i zaburzenia widzenia.  Niezdiagnozowane i nieleczone zapalenie tętnic daje groźne powikłania, włącznie ze ślepotą.
Leczenie polega na podawaniu prednizonu doustnie, poprawa pojawia się szybko, nawet w kilka godzin po pierwszej dawce, jednak zupełne wyleczenie wymaga podawania małych dawek nawet przez rok lub dłużej. W pewnym stopniu leczenie jest też diagnozą - u przeważającej większości chorych prednizon wywołuje zauważalną poprawę w ciągu trzech dni, brak takiej poprawy wskazuje na inne choroby o podobnym przebiegu.

Taką inną chorobą nie reagującą na prednizon jest fibromialgia, choć akurat takie rozpoznanie nie jest dla pacjenta pocieszające, bo nie ma zbyt dobrych metod leczenia. Jest chorobą układu nerwowego, który nieprawidłowo przetwarza informacje o bólu, objawem jest więc uogólniony ból pojawiający się bez przyczyny, nadmierna wrażliwość bólowa skóry, skurcze mięśni, problemy żołądkowo-jelitowe, osłabienie. Często pojawia się pogorszenie pamięci, złe samopoczucie psychiczne, objawy depresji i lękowe. W badaniach EEG stwierdza się podczas snu anomalny rytm alfa w fazie bez ruchów gałek ocznych, czyli w fazie, w której rytm ten nie powinien się pojawiać - może mieć to związek z często zgłaszanym objawem snu bez wypoczynku.
Charakterystyczną cechą jest nasilenie bólu przy ucisku tzw. punktów spustowych, osiemnastu miejsc na ciele, które w czasie choroby są szczególnie wrażliwe na nacisk.
Ze względu na nieokreślone przyczyny nie ma konkretnej metody leczenia. Steroidy i leki przeciwzapalne nie przynoszą poprawy, stosowane mogą być niektóre leki na bóle neuropatyczne jak pregablina i duloksetyna; gdy choroba jest połączona z depresją stosuje się antydepresanty.

Witamina B12

Objawy neurologiczne, łudząco podobne do późnych form boreliozy, może dawać też niedokrwistość złośliwa, czyli drastyczny niedobór witaminy B12. Ponieważ cząsteczka witaminy B12 jest dość duża i rozbudowana, bardzo ciężko jest ją wchłonąć do organizmu. Aby ułatwić ten proces, organizm wytwarza specjalny czynnik umożliwiający wchłanianie - pewne krótkie białko, które wytworzone przez śluzówkę żołądka aktywizuje się pod wpływem kwasu żołądkowego, po czym tworzy połączenie z witaminą, wchłaniane następnie w jelitach. Uszkodzenie komórek wydzielniczych w żołądku, na przykład z powodu choroby wrzodowej lub stanu zapalnego, powoduje zanik wydzielania czynnika wchłaniania, w efekcie nawet jeśli witamina jest obecna w jedzeniu, to nie zostaje wchłonięta. Silny niedobór wywołuje uczucie zmęczenia, osłabienie kończyn aż do bezwładu, parastezje i objawy psychiczne. Chorobę diagnozuje się badając poziom aktywnej formy witaminy B12 we krwi lub badając parametry rozmiaru krwinek, zaś leczy podaniem roztworu witaminy dożylnie.[5]

Do listy możliwych pomyłek doliczają się też typowe choroby reumatyczne, zwłaszcza te pojawiające się w młodym wieku, a nawet nerwice i depresja mogące wywoływać objawy psychosomatyczne. Jak widać właściwe zdiagnozowanie pacjenta z objawami mało konkretnymi jest trudne. Autorzy omawianego tu artykułu uważają, że w takiej sytuacji wielu pacjentów, którzy przewędrowali już ścieżki od reumatologa do neurologa i z powrotem woli być przekonanych, że to borelioza, bo to już jakiś konkret i to z dawaną chętnie nadzieją wyleczenia.

Przy czym oczywiście nie mówię, że nie ma problemu z chorymi cierpiącymi na nierozpoznaną, długo się rozwijającą boreliozę, którzy miewają problem aby prawidłowo zdiagnozować chorobę. Niestety niektórzy lekarze pierwszego kontaktu są w tej kwestii bardzo słabo poinformowani i bagatelizują podejrzenia pacjentów, biorąc je za histerię wywołaną naczytaniem się głupot w internecie. Tyle tylko, że w sytuacji mało specyficznych objawów i niezbyt dobrej dostępności do dobrych testów diagnostycznych, nierzadkie są patologie sięgające w drugą stronę, z wmawianiem przewlekłej, odpornej choroby, wymagającej długotrwałego, kosztownego i nierefundowanego leczenia w prywatnym gabinecie, osobie cierpiącej w rzeczywistości na coś zupełnie innego.
Jeśli po dłuższej terapii antybiotykami objawy nadal trwają i trwają, warto jednak rozważyć sprawdzenie innej wymienionej tu możliwości, i to najlepiej nie u specjalisty od wmawiania chorób, przypadkiem zarabiającego na prywatnych wizytach.
-------------
*  https://www.skepticalraptor.com/skepticalraptorblog.php/chronic-lyme-disease-myth-science/
*  https://pl.wikipedia.org/wiki/Niedokrwisto%C5%9B%C4%87_Addisona-Biermera
* https://pl.wikipedia.org/wiki/Olbrzymiokom%C3%B3rkowe_zapalenie_t%C4%99tnic
* https://en.wikipedia.org/wiki/Polymyalgia_rheumatica
*  https://patolodzynaklatce.wordpress.com/2016/05/30/o-niezwyklych-pozytkach-z-zucia-gumy/
* https://en.wikipedia.org/wiki/Fibromyalgia

[1] Robin Patel Karen L. Grogg William D. Edwards Alan J. Wright Nina M. Schwenk, Death from Inappropriate Therapy for Lyme Disease, Clinical Infectious Diseases, Volume 31, Issue 4, 1 October 2000, Pages 1107–1109,
[2]  https://www.forbes.com/sites/judystone/2015/11/09/common-antibiotics-cause-arrhythmias-death-and-everything-else/#3721733ed170

[3]  Steere AC, Taylor E, McHugh GL, Logigian EL. The overdiagnosis of Lyme diseas, JAMA , 1993, vol. 269 (pg. 1812-6)
[4]  Reid MC, Schoen RT, Evans J, Rosenberg JC, Horwitz RI. The consequences of overdiagnosis and overtreatment of Lyme disease: an observational study, Ann Intern Med, 1998, vol. 128 (pg. 354-62)
[5]  http://mfblasz.blogspot.com/2013/02/polineuropatia-niedoborowa-b12.html

Dobra mutacja

O mutacjach słyszymy najczęściej przy okazji chorób genetycznych. Niewielka zmiana potrzebnego genu generuje ogromne i w większości nieuleczalne problemy zdrowotne. Czasem słyszymy o mutacjach w kontekście nowotworów bądź jako o skutkach skażenia środowiska.
Ale czy istnieć może dobra mutacja? Taka, która sprawia, że obdarzony nią człowiek ma się generalnie lepiej od innych? Jeden z takich przypadków omówię w niniejszym wpisie.

   W latach 70. naukowcy z uniwersytetu w Milano zwrócili uwagę na szczególny zestaw pojawiający się w wynikach badań krwi mieszkańców małej, włoskiej miejscowości. Niektórzy mieszkańcy Limone sul Garda posiadali niski poziom lipoproteiny wysokiej gęstości (HDL) odpowiedzialnej za transport cholesterolu z tkanek do krwi, oraz wysoki poziom trójglicerydów i cholesterolu. Były to więc idealne warunki do rozwoju miażdżycy - dużo trójglicerydów i cholesterolu, a czynnik usuwający cholesterol z tkanek słabo działa.
  Jednak u mieszkańców wioski o tym fenotypie miażdżyca nie występowała. Co więcej, stan ich zdrowia pod względem chorób naczyniowych wydawał się nawet lepszy niż przeciętnie. Ponieważ Limone sul Garda liczyła w tym czasie niespełna 1000 mieszkańców, przeprowadzono badania krwi całej populacji, stwierdzając że fenotyp "niskie HDL - wysokie trójglicerydy - brak chorób wieńcowych" występuje u 3,5%. Zarazem osoby o tych cechach były bezpośrednio spokrewnione, co wskazywało na genetyczne podłoże tego stanu. Następnie zbadano dane urzędowe i księgi parafialne, w celu zbadania pokrewieństwa osób u których pojawił się ta cecha. Im dalej wstecz, tym więcej spośród ponad 50 osób o niezwykłym fenotypie okazywało się bezpośrednio spokrewnione.   Ostatecznie znaleziono żyjącego w połowie XVIII wieku Cristoforo Pomaroli, który był wspólnym przodkiem wszystkich tych osób. Mutacja wystąpiła więc u jednej osoby a potem została przekazana  potomkom. Ponieważ wioska przez długi czas była odizolowana i dostać się można tam było tylko łodzią, mieszkańcy żenili się głównie między sobą a potomkowie Cristoforo mieszkali nadal w tej samej miejscowości.

Charakterystyczną cechą osób o tym fenotypie, była mniejsza częstość chorób miażdżycowych i wynikające stąd zauważalnie dłuższe życie. Również dane urzędowe i wyciągi z kronik parafialnych potwierdzały, że potomkowie Cristoforo żyli wyraźnie dłużej od reszty mieszkańców wioski, a przyczyną naturalnej śmierci nigdy nie były zawały czy udary. Wielu przekroczyło wiek 90 lat.
Nic więc dziwnego, że szybko zaczęto badać co takiego zaszło w ich genach, że daje to tak niesamowite skutki.

Lipoproteiny  to koloidalne cząstki agregatów białkowo-lipidowych zawieszone w osoczu krwi. Ich zadaniem jest transportować lipidy, które generalnie nie są rozpuszczalne w krwi. Frakcja chylomikronów przenosi lipidy wchłonięte w jelicie cienkim do wątroby, aby mogła je przerobić; frakcja VLDL przenosi lipidy z wątroby do tkanki tłuszczowej; frakcja LDL z wątroby do mięśni a frakcja HDL przeprowadza procesy odwrotne, czyli odbiera lipidy tkankom i transportuje do wątroby. W idealnej sytuacji między działaniem frakcji powinna zachodzić równowaga, dzięki czemu tkanki dostają tyle lipidów ile potrzebują ale nie więcej, tkanka tłuszczowa nadmiernie nie przyrasta i nie następuje stłuszczenie wątroby. Zaburzenie równowagi wywołuje najczęściej gromadzenie się tłuszczów i cholesterolu w różnych tkankach, co prowadzi do rozwoju miażdżycy i otyłości.

Lipoproteiny składają się z białek o dobrym powinowactwie do substancji tłuszczonych, we frakcji HDL głównym typem jest apolipoproteina, ma ona kilka podtypów. Apolipoproteina 1 to białko zawierające 270 reszt aminokwasów. Jak wykazały badania molekularne, u mieszkańców Limone występuje mutacja, która zamienia aminokwas argininę na pozycji  173 na cysteinę. Różnica jest o tyle istotna, że cysteina zawiera siarkę i może tworzyć mostek siarczkowy, łączący łańcuch z innym białkiem z cysteiną, na przykład drugą taką cząsteczką. Powstaje dimer, czyli połączenie dwóch łańcuchów zmutowanej apolipoproteiny, nazwany wariantem A-1 Milano (od miasta w którym badacze przeprowadzali badania).
W takiej formie białko jeszcze skuteczniej wiąże się z cholesterolem, przez co mimo niskiego poziomu HDL jest on efektywniej i lepiej usuwany z tkanek, w których jest go zbyt dużo. To powinno powodować, że nie powstają blaszki miażdżycowe prowadzące ostatecznie do rozwoju chorób układu krążenia.

Znamy inne mutacje w genach lipoprotein, które jednak nie miały pozytywnych skutków, jak choćby wariant Iowa wywołujący rodzinną amyloidozę, powodującą gromadzenie się w mózgu złogów apolipoproteiny, które uszkadzają neurony[1].

Ponieważ obecnie różnymi technikami biotechnologicznymi możemy produkować białka o znanej sekwencji, wariantem Milano zainteresowali się lekarze, widzące w tym niepozornym białku szansę na pomoc wielu ludziom, którzy nie mieli takiego szczęścia do genów.
Pierwsze próby na zwierzętach którym wstrzykiwano otrzymaną sztucznie apolipoproteinę Milano, były bardzo obiecujące, istniejące złogi ulegały zauważalnej redukcji.[2] Przystąpiono więc do testów na ludziach, ale wyniki nie były zbyt zachwycające - wprawdzie faktycznie część złogów została usunięta i polepszyła się elastyczność ścian naczyń, ale w porównaniu z grupą placebo pozytywny efekt by niewielki, rzędu 1,1% [3]
Można to tłumaczyć na dwa sposoby - ludzie z Limone sul Garda posiadali zmutowaną wersję lipoproteiny od urodzenia, byli więc chronieni przez całe życie, bez zmian w dawkowaniu czy przerw, a niewykluczone że drobne złogi w młodym wieku mają wpływ na potencjał rozwinięcia się choroby w wieku bardziej podeszłym. Druga natomiast możliwość to niezupełnie udane syntetyczne odtworzenie cząsteczki o aktywnym kształcie.
Potencjalnie więc najlepszym sposobem wykorzystania mutacji byłaby terapia genowa, zwłaszcza skierowana do ludzi posiadających mutację o odwrotnym działaniu

--------
*  https://en.wikipedia.org/wiki/Limone_sul_Garda
*  https://en.wikipedia.org/wiki/ApoA-1_Milano
*  http://www.comune.limonesulgarda.bs.it/index.asp?lang=1&menu=96&art=363
* http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2016/11/16/the-long-saga-of-apo-a1-milano

[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579398006681
[2]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12642784
[3] http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/197579

Lek na raka?

Ten temat powraca co chwila - media donoszą triumfalnie że oto odkryto lek na raka, a potem zwykle okazuje się, że to tylko substancja która która poprawia jakieś parametry w komórkach nowotworowych umieszczonych w szklanej próbówce. A potem człowiek zastanawia się, czemu jeszcze nie znaleźli jednego leku na raka, skoro znaleźli lek na ból głowy, szkorbut czy rzeżączkę?

Rak czy raki?
Generalnie rzecz biorąc nie ma jednego raka, jako wspólnej jednostki chorobowej. Jest raczej grupa chorób nowotworowych, mających pewne wspólne cechy, ale różniących się między sobą zależnie od typu. Cechą wspólną jest niekontrolowany wzrost i podział komórek guza, bez dalszego różnicowania do formy właściwej danej tkance i niewrażliwość na naturalne procesy kontroli i celowej śmierci. W efekcie formuje się skupisko komórek o nieprawidłowym rozwoju, które rozrasta się uciskając na okoliczne tkanki, przejmując z organizmu składniki odżywcze, wywołując dotkliwe bóle i ogólnie wyniszczając organizm. Najczęściej przyczyną śmierci osób z zaawansowaną chorobą są infekcje związane ze spadkiem odporności, bardziej bezpośrednie przyczyny to wylewy ze zniszczonych naciekami naczyń, zakrzepica oraz ustanie czynności zaatakowanego narządu.

Nowotwory mimo wspólnych cech znacznie różnią się w zależności od tego z jakim konkretnie typem mamy do czynienia. Nowotwór zaczyna się od komórek określonego rodzaju i każdy osobny rodzaj tkanki może się w niego zamienić, w związku z czym jeden organ może być zaatakowany przez wiele różnych typów.
Na przykład trzustka - istnieje rak trzustki wywodzący się z komórek nie wydzielających hormonów, insuliniak to nowotwór wydzielający insulinę, wywodzący się z z komórek B z wysepek Langerhansa które są częściami trzustki wydzielającymi hormony; VIP-oma to nowotwór pochodzący z komórek nerwowych wydzielający pewien peptyd; glukagonoma to nowotwór pochodzący od komórek A wydzielający glukagon; wyspiak nieczynny wywodzi się z komórek wysepek Langerhansa ale nie wydzielających hormonów; onkocytoma wywodzi się z komórek nabłonka płaskiego pokrywających między innymi przewód trzustkowy...

Przyczyną nowotworzenia są najczęściej mutacje w DNA, powodujące wyłączenie niektórych mechanizmów regulacyjnych. Z kolei przyczyny powstania tychże mutacji są bardzo różnorodne. Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, takie jak benzopiren utleniają się w organizmie do epoksydów i chinonów, tworzących addukty z DNA komórki i powodujących uszkodzenie nici lub błędne odczytanie kodu; metale ciężkie generują wolne rodniki, które uszkadzają kwasy nukleinowe. Przewlekłe stany zapalne sprzyjają mutacjom w komórkach, wirusy mogą wbudować niektóre swoje geny do DNA gospodarza, wreszcie zdarzają się spontaniczne mutacje, często dziedziczne, przy których ryzyko nowotworzenia wzrasta (słynna mutacja BRCA1 z powodu której Angelina Jolie wolała usunąć piersi, niż umrzeć na ich raka tak jak matka i ciotka).
Nie zawsze jest ściśle określone, że dany typ nowotworu powoduje określona mutacja. Zmutowany może być określony gen lub fragment chromosomu, ale na różne sposoby, za sprawą różnego typu mutacji, co czasem na wpływ na rokowania.
Jak więc widać, nie ma nawet jednego czynnika winnego chorobie.

Lek czy leki?
Nowotwory atakujące jeden organ ale wywodzące się z różnych komórek mogą znacznie różnić się złośliwością, śmiertelnością i wrażliwością na leczenie. Ze względu na różnią charakterystykę wzrostu i w pewnym stopniu metabolizm lek dobrze działający na jeden typ niekoniecznie działa na inny. W efekcie jeden lek działający na wszystkie raki nie powstanie. Raczej mamy nadzieję na leki działające na najgroźniejsze typy, z wysokim poziomem wyleczalności, najlepiej jeśli jeden lek będzie nadawał się do leczenia kilku nowotworów.

Pewne typy nowotworów są na chemioterapię bardzo odporne, inne natomiast bardzo wrażliwe. Szczególnym przypadkiem jest chłoniak Burkitta, rzadki nowotwór ograniczony właściwie tylko do pewnego rejonu endemicznego w Afryce, szybko osiągający duże rozmiary. Wcześnie rozpoznany jest wyleczalny w 90%. Jest na tyle wrażliwy na chemioterapeutyki, że często w trakcie leczenia pojawia się groźne powikłanie "zespół rozpadu guza" związane z pojawieniem się martwicy w dużej objętości. Obumarłe komórki nowotworowe wydzielają wtedy duże ilości potasu i kwasu moczowego, które powodują groźne powikłania i mogą być przyczyną śmierci.
 Na chemioterapię wybitnie wrażliwy jest też kosmówczak (do 95% wyleczeń) i nasieniak (od 99% w pierwszym stadium do 72% w najgorszym przypadku wielu masywnych przerzutów).

Różne cytostatyki działają w różny sposób. Najszersze zastosowanie mają substancje hamujące podziały komórkowe. Ponieważ w guzie nowotworowym komórki dzielą się wyjątkowo szybko, substancja wprowadzona do organizmu działa przede wszystkim na guza, hamując jego wzrost. Nie mogące dzielić się komórki rosną i stają się podatne na obumarcie. Tutaj używane są głównie cicplatyna, palitaksel i winkablastyna (dwa ostatnie są alkaloidami z roślin).
Inne wiążą się z nowotworowym DNA hamując jego replikację, tutaj używa się głównie doksorubicyny. Hydroksykarbamid (najprostszy związek używany w terapii) hamuje syntezę DNA. Imatynina zatrzymuje działanie kinaz tyrozynowych, co hamuje procesy podziału komórki.

Istnieją też leki specyficzne, oparte o metabolizm danego rodzaju nowotworu. Przykładowo w przypadku większości białaczek komórki białaczkowe nie mogą same wytwarzać aminokwasu asparaginy, żyją dzięki wolnej asparaginie we krwi. Dla zahamowania ich metabolizmu choremu podaje się więc enzym asparaginazę, który rozkłada wolną asparaginę we krwi, przez co komórki białaczkowe pozbawione zostają niezbędnego składnika.
Mitotan, będący analogiem DDT, bardzo selektywnie kumuluje się w warstwie siatkowej kory nadnerczy i tam działa toksycznie na mitochondia, dlatego jest używany do leczenia raka nadnerczy.

Dla zwiększenia szans zwykle stosuje się kuracje wielolekowe.

Niestety wiele cytostatyków działa toksycznie także na komórki zdrowe, zwłaszcza tam gdzie następują ich szybkie podziały, a więc w cebulkach włosów, nabłonku jelit i szpiku, generując całą gamę ciężkich objawów ubocznych. Próbuje się to na różne sposoby omijać, na przykład podając substancję w formie proleku. Fluorouracyl, podawany dożylnie cytostatyk o szerokim zastosowaniu wywołuje niestety silne wymioty; opracowano więc kapecytabinę, która może być zażywana w tabletkach i która w organizmie jest stopniowo metabolizowana do właściwego związku. Ostatni etap metabolizmu wymaga działania enzymu, który osiąga wysokie stężenie w komórkach wielu typów nowotworów, stąd działanie substancji czynnej jest bardzo ograniczone.

Podsumowując
Nie ma jednego raka; jest wiele typów nowotworów, różniących się typem tkanki z której powstały, o różnym metabolizmie, wrażliwości i charakterystyce wzrostu. Nowotwory te różnią się też odpornością na leczenie. Nie sposób znaleźć jeden lek który będzie równie skutecznie działał na wszystkie. Powinno się natomiast wyszukać taki, który będzie bardzo skuteczny w leczeniu niektórych popularnych i groźnych typów.

Wymyślone ADHD

Z pewnością wielu z was słysząc o rozmaitych problemach wychowawczych u współczesnych dzieci, spotkało się z poglądem, że wiele diagnoz dysleksji czy ADHD zostało wymuszonych przez rodziców, pragnących aby ich pociechy miały łatwiej dziki jakiemuś upośledzeniu w papierach. A nawet mogła do was dojść skandaliczna informacja, że takiej choroby jak ADHD nie ma i przyznał to lekarz który ją wymyślił. I problem w tym, że to ostatnie to nie prawda.

Cała ta historia przypomina trochę zabawę w głuchy telefon. Zaczęło się w roku 2012 od artykułu z niemieckiej gazety Der Spiegiel, dotyczącego rosnącej ilości przypadków zaburzeń psychicznych. Artykuł zauważał, że część tego wzrostu może wynikać bardziej ze wzrostu ilości błędnych diagnoz i jako przykład podał ADHD. W artykule zacytowano fragment ostatniego przed śmiercią w 2009 roku wywiadu z Leonem Eisenburgiem, uważanego za jednego z najważniejszych twórców pojęcia nadpobudliwości, w którym mówi on właśnie o tym zbyt częstym diagnozowaniu i przestrzega przed traktowaniem leków jako prostego rozwiązania. Artykuł oczywiście ukazał się w języku niemieckim i wówczas nie wywołał żadnych kontrowersji. Rok później wybuchła afera. Amerykańskie portale podchwyciły fragment wywiadu, w którym miał stwierdzić, że to była choroba zmyślona przez lekarzy. Przy czym oczywiście amerykanie nie cytowali wywiadu po niemiecku lecz w wersji przetłumaczonej.

W oryginalnym wywiadzie pada zdanie:

" ADHD ist ein Paradebeispiel für eine fabrizierte Erkrankung"[1]

czyli "ADHD jest najlepszym przykładem ... choroby". Jakiej?
Użyte słowo "Fabrizierte" ma dwa znaczenia. Może chodzić o "fabrykowanie" czyli zmyślanie, fałszowanie. Ale zdecydowanie częściej chodzi o "produkowanie". Ponieważ było to mówione w kontekście wzrostu ilości nowych diagnoz, łatwo domyśleć się, że chodziło mu o "produkowanie diagnoz". Był to w istocie przytyk w stronę kolegów po fachu, którzy wystawiają takie zaświadczenia zdecydowanie zbyt dużej ilości dzieci.
W dalszej części artykułu cytuje się opinię Eisenburga o tym, że zrzucenie całej winy za powstawanie nadpobudliwości na geny, jest błędem bo zwalnia rodziców z dalszych działań wychowawczych. Jego zdaniem powinno się zwrócić większą uwagę na wpływy środowiskowe i rozpoznanie psychospołecznych przyczyn zaburzeń behawioralnych, na przykład zbadanie czy nie ma aby jakiś problemów w rodzinie. To jednak jest trudniejsze i trochę trwa, dlatego lekarze wybierają prostsze rozwiązanie - przepisać coś na uspokojenie i nie wnikać.

Oczywiście nie trudno dostrzec, że gdyby miał dręczony wyrzutami tuż przed śmiercią wyznać, że chorobę wymyślił i że nie istnieje, to nie dodawałby potem, że teraz trzeba się skupić na środowiskowych i wychowawczych przyczynach tejże choroby.

Jednak podczas tłumaczenia na angielski nie przytoczono wszystkich wypowiedzi lekarza. Artykuły które podchwyciły temat cytowały wyłącznie to jedno zdanie o produkcji diagnoz, decydując się na użycie drugiego znaczenia słowa "fabrizierte", przez co w świat zdanie poszło w wersji

"ADHD to wymyślona choroba"

 Od tego czasu cytat ten jest chętnie cytowany przez różne strony i osoby niechętne medycynie, jako dowód naukowych oszustw. I mogą to robić bezkarnie, bo przecież nikomu się nie będzie chciało sprawdzić, co nie?

--------.
Źródła:
[1]  http://www.spiegel.de/spiegel/print/d-83865282.html - nie udało mi się natomiast znaleźć tego ostatniego wywiadu który jest w artykule tylko cytowany. Powinien był się ukazać na początku 2009 roku