Dobra mutacja

O mutacjach słyszymy najczęściej przy okazji chorób genetycznych. Niewielka zmiana potrzebnego genu generuje ogromne i w większości nieuleczalne problemy zdrowotne. Czasem słyszymy o mutacjach w kontekście nowotworów bądź jako o skutkach skażenia środowiska.
Ale czy istnieć może dobra mutacja? Taka, która sprawia, że obdarzony nią człowiek ma się generalnie lepiej od innych? Jeden z takich przypadków omówię w niniejszym wpisie.

   W latach 70. naukowcy z uniwersytetu w Milano zwrócili uwagę na szczególny zestaw pojawiający się w wynikach badań krwi mieszkańców małej, włoskiej miejscowości. Niektórzy mieszkańcy Limone sul Garda posiadali niski poziom lipoproteiny wysokiej gęstości (HDL) odpowiedzialnej za transport cholesterolu z tkanek do krwi, oraz wysoki poziom trójglicerydów i cholesterolu. Były to więc idealne warunki do rozwoju miażdżycy - dużo trójglicerydów i cholesterolu, a czynnik usuwający cholesterol z tkanek słabo działa.
  Jednak u mieszkańców wioski o tym fenotypie miażdżyca nie występowała. Co więcej, stan ich zdrowia pod względem chorób naczyniowych wydawał się nawet lepszy niż przeciętnie. Ponieważ Limone sul Garda liczyła w tym czasie niespełna 1000 mieszkańców, przeprowadzono badania krwi całej populacji, stwierdzając że fenotyp "niskie HDL - wysokie trójglicerydy - brak chorób wieńcowych" występuje u 3,5%. Zarazem osoby o tych cechach były bezpośrednio spokrewnione, co wskazywało na genetyczne podłoże tego stanu. Następnie zbadano dane urzędowe i księgi parafialne, w celu zbadania pokrewieństwa osób u których pojawił się ta cecha. Im dalej wstecz, tym więcej spośród ponad 50 osób o niezwykłym fenotypie okazywało się bezpośrednio spokrewnione.   Ostatecznie znaleziono żyjącego w połowie XVIII wieku Cristoforo Pomaroli, który był wspólnym przodkiem wszystkich tych osób. Mutacja wystąpiła więc u jednej osoby a potem została przekazana  potomkom. Ponieważ wioska przez długi czas była odizolowana i dostać się można tam było tylko łodzią, mieszkańcy żenili się głównie między sobą a potomkowie Cristoforo mieszkali nadal w tej samej miejscowości.

Charakterystyczną cechą osób o tym fenotypie, była mniejsza częstość chorób miażdżycowych i wynikające stąd zauważalnie dłuższe życie. Również dane urzędowe i wyciągi z kronik parafialnych potwierdzały, że potomkowie Cristoforo żyli wyraźnie dłużej od reszty mieszkańców wioski, a przyczyną naturalnej śmierci nigdy nie były zawały czy udary. Wielu przekroczyło wiek 90 lat.
Nic więc dziwnego, że szybko zaczęto badać co takiego zaszło w ich genach, że daje to tak niesamowite skutki.

Lipoproteiny  to koloidalne cząstki agregatów białkowo-lipidowych zawieszone w osoczu krwi. Ich zadaniem jest transportować lipidy, które generalnie nie są rozpuszczalne w krwi. Frakcja chylomikronów przenosi lipidy wchłonięte w jelicie cienkim do wątroby, aby mogła je przerobić; frakcja VLDL przenosi lipidy z wątroby do tkanki tłuszczowej; frakcja LDL z wątroby do mięśni a frakcja HDL przeprowadza procesy odwrotne, czyli odbiera lipidy tkankom i transportuje do wątroby. W idealnej sytuacji między działaniem frakcji powinna zachodzić równowaga, dzięki czemu tkanki dostają tyle lipidów ile potrzebują ale nie więcej, tkanka tłuszczowa nadmiernie nie przyrasta i nie następuje stłuszczenie wątroby. Zaburzenie równowagi wywołuje najczęściej gromadzenie się tłuszczów i cholesterolu w różnych tkankach, co prowadzi do rozwoju miażdżycy i otyłości.

Lipoproteiny składają się z białek o dobrym powinowactwie do substancji tłuszczonych, we frakcji HDL głównym typem jest apolipoproteina, ma ona kilka podtypów. Apolipoproteina 1 to białko zawierające 270 reszt aminokwasów. Jak wykazały badania molekularne, u mieszkańców Limone występuje mutacja, która zamienia aminokwas argininę na pozycji  173 na cysteinę. Różnica jest o tyle istotna, że cysteina zawiera siarkę i może tworzyć mostek siarczkowy, łączący łańcuch z innym białkiem z cysteiną, na przykład drugą taką cząsteczką. Powstaje dimer, czyli połączenie dwóch łańcuchów zmutowanej apolipoproteiny, nazwany wariantem A-1 Milano (od miasta w którym badacze przeprowadzali badania).
W takiej formie białko jeszcze skuteczniej wiąże się z cholesterolem, przez co mimo niskiego poziomu HDL jest on efektywniej i lepiej usuwany z tkanek, w których jest go zbyt dużo. To powinno powodować, że nie powstają blaszki miażdżycowe prowadzące ostatecznie do rozwoju chorób układu krążenia.

Znamy inne mutacje w genach lipoprotein, które jednak nie miały pozytywnych skutków, jak choćby wariant Iowa wywołujący rodzinną amyloidozę, powodującą gromadzenie się w mózgu złogów apolipoproteiny, które uszkadzają neurony[1].

Ponieważ obecnie różnymi technikami biotechnologicznymi możemy produkować białka o znanej sekwencji, wariantem Milano zainteresowali się lekarze, widzące w tym niepozornym białku szansę na pomoc wielu ludziom, którzy nie mieli takiego szczęścia do genów.
Pierwsze próby na zwierzętach którym wstrzykiwano otrzymaną sztucznie apolipoproteinę Milano, były bardzo obiecujące, istniejące złogi ulegały zauważalnej redukcji.[2] Przystąpiono więc do testów na ludziach, ale wyniki nie były zbyt zachwycające - wprawdzie faktycznie część złogów została usunięta i polepszyła się elastyczność ścian naczyń, ale w porównaniu z grupą placebo pozytywny efekt by niewielki, rzędu 1,1% [3]
Można to tłumaczyć na dwa sposoby - ludzie z Limone sul Garda posiadali zmutowaną wersję lipoproteiny od urodzenia, byli więc chronieni przez całe życie, bez zmian w dawkowaniu czy przerw, a niewykluczone że drobne złogi w młodym wieku mają wpływ na potencjał rozwinięcia się choroby w wieku bardziej podeszłym. Druga natomiast możliwość to niezupełnie udane syntetyczne odtworzenie cząsteczki o aktywnym kształcie.
Potencjalnie więc najlepszym sposobem wykorzystania mutacji byłaby terapia genowa, zwłaszcza skierowana do ludzi posiadających mutację o odwrotnym działaniu

--------
*  https://en.wikipedia.org/wiki/Limone_sul_Garda
*  https://en.wikipedia.org/wiki/ApoA-1_Milano
*  http://www.comune.limonesulgarda.bs.it/index.asp?lang=1&menu=96&art=363
* http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2016/11/16/the-long-saga-of-apo-a1-milano

[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579398006681
[2]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12642784
[3] http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/197579